校友访谈 | 夏帆:80后教授与生物传感器

  • 国科大
  • 日期:2020-06-09
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访谈对象简介

         夏帆

        中国地质大学(武汉)材料与化学学院院长,二级教授,国务院特殊津贴专家,博士生导师,杰青,科技部青年973首席科学家,湖北省特聘专家。2003年-2008年在中国科学院化学研究所硕博连读。

        目前主要从事的研究领域包括生物传感器、生物分子响应性纳米孔道的研究等。迄今为止,已在国际核心期刊上发表SCI论文143余篇(IF>10的50篇)。SCI引用8000余次,H因子45。发表的论文其中15篇单篇他引用次数超过100次。研究成果受到国内外同行的高度关注,多次被Nature,Nature China,Nano Today,NPG等期刊或网站选为研究亮点。

        夏帆教授的团队所在实验室围绕生命过程中的化学基础问题,利用化学原理、方法和手段,探索生物体内重要分子事件的过程和动态规律。设计并合成小分子、核酸、多肽等系列荧光探针,实现了对生命活动的实时、原位定量探测。通过构建“超级三明治”DNA 结构,将探针与功能材料相结合,借助纳米孔道、表面浸润性等技术构筑生物传感器件,逐渐实现了生命复杂体系、动物器官、人体尿液及病人组织样本中靶标分子的直接检测,有望用于重大疾病的早期诊断和预警。

主要研究领域包括:

(1)纳米仿生结构与功能材料,表/界面浸润性材料等;

(2)化学、生物传感器,及其在分析检测领域的应用等;

(3)柔性电子,可穿戴传感器。

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访谈记录

INTERVIEW NOTES

黄绿君:请您以通俗易懂的方式介绍一下什么是生物传感器,它的原理是什么?
夏帆:生物传感器是一种对生物物质敏感并将其浓度转换为电信号进行检测的仪器,主要包括靶标、探针和信号三个组件。什么是靶标呢?靶标就是我们要检测的样本,其中包含我们关注的一些生物标志物,标志物有蛋白类的、核酸类的、小分子的、离子的、甚至是细胞的等不同的尺度。探针就是用来检测靶标的,需要针对生物标志物设计。因为探针和靶标尺度太小,肉眼看不见,所以就要经过一个信号放大器,第三个组件,将检测样本中的标志物信号转换为能够让我们肉眼能看到信号,比如电信号或光信号。检测样本可以是血液、尿液、组织液,像现在的新冠病毒,我们检测的咽喉部位的咽拭子,也是一种样本。
生物传感器通过检测环境(土壤、空气、水)、各种体液中标志物(也就是靶标),来衡量现在环境的指标或者主体是人的指标的健康状况,比如说,衡量、评估一个人现在是不是处于健康、亚健康状况,或者是小病阶段、中病阶段或者是病入膏肓的阶段。举个例子,膀胱癌或者前列腺癌是男性高发的一种疾病。癌细胞转移以后就比较麻烦、可怕,此时就需要靠靶向药物治疗,这种药物只杀癌细胞,不杀正常细胞。这一块有很多人研究,但是举步维艰,研究得也比较困难,但是还是在做。生物标志物检测是一种早期发现的方法。比如应用于乳腺癌早期发现时,通过检测血液、尿液等样本,提前检测是不是早期已经有一些癌细胞。因为乳腺癌早期,自己也感觉不到,但是会在血液中排出一些乳腺癌细胞或者排出了一些蛋白质、核酸、小分子或离子,这些就叫做乳腺癌的肿瘤标志物,生物传感器希望在乳腺癌很早很早期的时候发现人体内乳腺癌的信号。检测到早期信号后,再去医院确诊,如果确诊以后,经过一些外科的手术或者其它手段就把它治愈了。生物传感器的最重要的目的就是早期发现,早期评估人的健康水平,早期预警重大疾病的发生。
黄绿君:您刚才讲到生物传感器在医学领域疾病筛查检测方面的应用,它还有其它的哪些应用场景吗?
夏帆:其实生物传感器的概念是很广的,根据你检测的生物标志物来决定它的实际目的。因为如果检测的那个标志物是乳腺癌的,就可以用于早期乳腺癌的检测,如果检测的是膀胱癌的,就可以用于早期膀胱癌的检测。如果是拉肚子,它也会有几个指标,我们去检测拉肚子的生物标记物的话,那这个生物传感器就可以评估这个人的饮食是否健康等。所以生物标志物可以反映人体综合的健康水平,但是也可以反映特异性的健康水平。关键就是你怎么选择生物标志物,生物标志物选好了以后,生物传感器就针对性的对这些指标进行检测。比如说,斯坦福刚刚发布做过的一个横向项目,对抽水马桶中尿液的离子或粪便中的大肠杆菌等指标物进行检测,来评估人的健康状况。
黄绿君:以您的观察,生物传感器的应用现在处于什么水平,未来发展趋势是怎样的?
夏帆:现在生物传感器在日常生活中的应用还是比较多的,已经有大规模使用而且家喻户晓的生物传感器产品。举几个常见的例子,第一个是葡萄糖仪,是典型的生物传感器,另一个是验孕试纸,就是那个早孕试纸,老百姓都是家喻户晓的。还有面向牲畜家禽的一些产品,用来检测抗生素是否超标、牲畜家禽否有炎症等,工作原理跟那个验孕棒检测原理类似。与此同时,还有很多目前处于实验室研究阶段的生物传感器,也有处于实验室和市场之间、还没拿到批文的,比如说一些面向重大疾病、肿瘤的产品。
我自己的预测是,未来的五年到十年,肿瘤标志物的生物传感器很有可能就进入普通家庭。我个人觉得这次新冠疫情会加速生物传感器的应用。因为现在的咽拭子条检测、AGG抗体的检测、抽血检测,都是生物传感器的研究领域,它们本身就是生物传感器。随着新冠疫情发生、应对措施的发展,生物传感器的的技术研究会加速,做这个的人会越来越多,它的市场化水平也就是从实验室转向市场的这个时间周期会大大的缩减,未来完全有可能自己在家里就可以检测新冠病毒。
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黄绿君:您刚才讲到目前还有很多生物传感器处于实验室阶段,是有哪些关键问题没有解决吗?
夏帆:生物传感器技术本身的研究有两个核心问题要解决:一个就是灵敏度,一个就是特异线,但是这两个又是矛盾的。灵敏度是什么意思呢,灵敏度是能够检测到的极限,比如说一毫升的血液里面,我能够检测到一百万个蛋白质,可能是我检测的一个极限,但是往下五十万的蛋白质,可能就检测不到了。我们直观感觉,越灵敏越好,简单甚至是一个蛋白质也能检测到。但问题是,还有一个叫做特异性的指标需要考虑。特异性是什么意思呢,就是说我们本来是要检查A蛋白的,但是有个B蛋白跟A蛋白长得比较像。探针检测的时候,检测到A蛋白的时候放出了一个光信号或电信号,也可能错误的识别了B,把B也当成了A,报了个假阳性信号,这种衡量识别靶标差异的能力的指标就叫特异性。
        灵敏度越高时,检测的能力越强,能检测的浓度越低,但理论上特异性就越差。所以对于所有生物传感器,最重要的是要处理好灵敏度和特异性平衡。从这两个指标的综合来看呢,我们也没有必要把灵敏度搞到单分子、单蛋白水平的检测,而是要根据人体健康水平的范围来确定。比如说我们要检测A蛋白,其实在体内每毫升血中一百万个A蛋白到一千万个A蛋白都是正常的,这个时候我们就没有必要把检测线降到一百个、一千个了,只要是能够检测一百万到一千万的这个指标就行啦,我知道低于一百万或高于一千万就是不健康的一些危险信号。那我就把灵敏度调到这个区间,再把特异性搞好就行。如何来平衡灵敏度和特异性是我们现在生物传感器研究最重要的问题,这是科学水平上的问题。

        另外,市场化推广方面也面临一些问题。我们做过市场调查,现在老百姓对于癌症检测这个事情是不太接受的。为什么呢,就是大家现在还没有普遍树立重大疾病风险检测的意识。但随着这次新冠疫情的发生和发展,我觉得大家对于自己的这种风险评估的意识明显增强。我现在武汉地区,我们复工复产,首先就要查核酸,就是要排除自己携带病毒的风险和传染别人的风险。所以我觉得这件事情对于生物传感器的发展,不管是对技术水平的提升还是老百姓对重大疾病或者是健康水平检测的生物传感器的接受度应该起到极大的促进作用。

        总结来说,我认为生物传感器的发展目前还有这两方面的关键问题需要解决:一个是科研水平方面,传感器的灵敏度和特异性如何平衡,这不是那么容易的,而且很难。另一个是市场化普及方面,如何让老百姓普遍树立健康风险检测的意识,乐意接受、购买这一类产品,这是需要一定时间和事件推动的。比如说现在我不疼不痒也不拉肚子,有了较高的健康风险检测意识后,我就会定期,比如说一个月或者两个月,买一次这样的产品,来看看自己是否有潜在的疾病,是不是处于某种疾病的早期。

 

黄绿君:我最近看过一本书叫《坏血:一个硅谷巨头的秘密与谎言》,讲的是硅谷一个创业公司希拉洛斯,宣称研发出了一种革命性的血液检测技术,能够在人体一滴血上进行两百多项指标的专业检测。该公司曾一度成为硅谷最具商业价值的独角兽公司,虽然融资了很多钱,但最终以失败告终,书中称之为一场精心打造的价值近百亿美元的骗局。您从专业的角度如何评价?

夏帆:想法是好的,她(拉洛斯斯创始人伊丽莎白·霍姆斯)把生物传感器的灵敏度和特异性都表述得太完美了,夸大了生物传感器的作用。抽一滴血,然后稀释作为检测样本,浓度是有限的,检测不到,但她又说能检测到,而且两百多种指标都能检测,实际上根本达不到。所以就刻意的虚构检测数据,欺骗老百姓,最后崩盘了。

 

黄绿君:从生物传感器产业发展或者是实际在医疗中的应用来看,中国生物传感器目前处于一个什么样的发展阶段,我们是比国外的做得好一些呢还是差一些,国外有没有一些值得我们借鉴的经验?

夏帆:谈我个人想法,比如前面说到的葡萄糖传感器、验孕棒,我们在技术上都国产化了,都没问题,产出了成熟的产品。我个人觉得,在生物传感器的技术水平方面,我们不是领跑水平,但并跑没有问题,除了在个别小的细分领域外,主体处于并跑水平,不落后。在产业转化方面,我们也是主体处于并跑阶段,但领跑的就很少见。我们现在生物传感器的基础水平比那个应用水平稍微做得好一点,现在国内也有些企业做得不错,已经做出了一些产品。虽然跟国外比还是有一定的距离,但是新冠疫情这个事情,也让我国的生物传感器的公司抢得了一些先机。比如现在我们的咽拭子等生物传感器大量的出口,这对于我们的生物传感器的产业化起到了积极促进作用。
        简单来说,基础研究方面,我们主体是并跑、个别小的领域有领跑;产业化方面,基本上是并跑,这次新冠疫情防控搞完了以后,我们在这个领域可能就有领跑优势了。
黄绿君:医生在进行疾病诊断时,往往也是看多种指标,基于这些指标和专业知识去判断一个人是不是有某种患某种疾病风险。随着我们生物传感器技术的进步,我们能够很方便的、甚至能够近实时的用多种传感器检测多种指标。那如果我们基于这些数据,能不能结合人工智能领域的深度学习模型,更好地加快疾病的诊断,您觉得这这有可能吗?如果有这种可能的话,它会产生哪一些创新的应用?
夏帆:事实上,人工智能在医疗领域已经有应用了,比如说,人工智能已经应用于CT、病理片等的判读,而且做的效果不错。类似于我们输入棋谱来训练阿尔法围棋(AlphaGo)下棋,在训练AI进行医疗影像判读时,我们输出图片,比如对于乳腺癌,各输入早期、中期、晚期和正常人的一万张片子,让模型去学习、找差别,它学的片子越多,能力越强,现在水平比一般的医生要强,随着片子对越来越多,它可能比老医生都厉害。
        多指标的综合判断是十分有必要的。现在没有一个肿瘤标记物或者是一个重大疾病的标志物可以包打天下。一个指标不够,一定需要多个指标,比如蛋白选一个、细胞选一个、核酸选一个、小分子选一个、离子选一个,每种都选取一两个,最后的大数据模型不是识别一个两个,而是识别五个十个。这次新冠病毒的检测不也是一样吗?光看核酸也是不够的,也要看抗体。实际上就是您刚这个思想,多标志物联合检测的思想。未来的生物传感器跟大数据的紧密结合不是趋势,而是一定是这样,并且现在已经都开始了。其实我们团队已经做出了穿戴式手表产品,用来检测汗液里面的糖、盐等多种指标。

黄绿君:据了解,您的团队已经基于生物传感器技术做出了穿戴式手表,检测汗液里面的糖、盐等,产品已经做了两代,也融资了。您认为生物传感器科技成果的转化有哪些挑战?请您给一些建议。
夏帆:如果想达到医学判决的水平,太难了。为什么呢?审批、投入的资金水平不是一般的课题组或企业可以搞定的,这是个重大挑战。要想突破这个瓶颈,就走电子化水平,就是不要往CFDA认证那个方向去做,那个时间会无限延长。
        我的建议是走电子类产品。现在很多人都戴智能手表,用来监测心跳、步数等,这个不需要FDA认证。所以说,如果生物传感器想快速地在老百姓的生活中体现,研发不需要FDA或CFDA认证的、不会对人体产生危害的电子手表类的产品是一个较好的方向。这类产品如果大范围的推广,也让老百姓天天都关心自己的健康。比如说每天早上起来看看晚上睡觉的情况怎么样、一天的心跳水平怎么样,这是现在的手表;未来,我们可以通过可穿戴手表查看运动时的钾离子钙离子流失情况、排乳酸的情况、运动时汗液中葡萄糖的情况。如果产品做到这种水平而且不需要FDA认证的话,这种生物传感器类产品就会井喷式发展。
        通过长期生物传感器多指标的监测和大样本数据的积累,再结合大数据技术和AI模型,能够更好的评估用户的健康水平。比如说,每个月或每个星期给用户出一份健康报告,并给出相应的建议,服务能力更强,也不要抽血,成本也较低,也就是一次性投入一两千块钱或几百块钱买一个智能手表,这样的话老百姓的健康意识会大大增强,这对于生物传感器的市场化推广也是非常有好处的。
黄绿君:请您回顾一下,从毕业到现在您是以什么样的路线走自己人生的,坚持的“道”是什么?(上一位访谈校友留下的问题)
夏帆:是这样的,我一直都比较喜欢科研,这跟从小的经历有关。我是我姥爷给带大的,我姥爷当时是在日本留学,后面成为了一名电气总工程师。我从小在他的熏陶下就植入了非常深入的科研的种子。我当时看老爷子搞各种电路板、焊烙铁、修东西等等,我觉得很感兴趣。虽然最后走的不是电气化这个方向,但是一直就觉得科学这个东西是很好玩的,然后到了这个硕士、博士阶段就更加明确,尤其是读了博士和博士后之后,这一辈子就是做科学的事。
        同时我也很喜欢科学研究,科学研究在我的眼里就是每天发生的新的事情。有时候解释新的事情一开始都是错的,但是随着你的理解的深入,慢慢地会对这个事情有一个相对正确或者相对全面的认识。科学给我的感觉就是每一天都有新的发现,每一天都会有一些新的进步,这种感觉很好,因为我个人是不太喜欢一成不变的。科学这个事情给我的感觉就是天天在变、无时无刻不在变,认识也在不断的变化。比如说,今天我跟你聊的这个内容是这样,如果未来两年或者三年咱们再聊同样的东西,我的认识、我的感受肯定就不一样。如果说坚持的“道”的话,就是喜欢,喜欢科学,方法上就是我师父所说的“天道酬勤”

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黄绿君:请您为下一位访谈校友留一个问题。
夏帆:这次新冠疫情几乎对所有行业都产生了影响,对你自己所在行业而言,如何抓到疫情发展积极的一面,并为之努力?